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Science重磅：首次捕獲人類(lèi)細(xì)胞“高速公路”構(gòu)建過(guò)程的高分辨率圖像，為微管相關(guān)疾病的治療指明新的方向！

文章出處：行業(yè)資訊|閱讀量：1039|發(fā)表時(shí)間：2024-03-04

微管對(duì)于許多生物學(xué)過(guò)程至關(guān)重要，微管功能障礙最著名的后果是癌癥，這是一類(lèi)以細(xì)胞增殖失控為特征的疾病。近日，巴塞羅那基因組調(diào)控中心和西班牙國(guó)家癌癥研究中心的研究人員在 Science 期刊發(fā)表了題為：Transition of human γ-tubulin ring complex into a closed conformation during microtubule nucleation 的研究論文。>>>商務(wù)洽談，點(diǎn)此處，在線咨詢

該研究獲得了世界上第一張人類(lèi)細(xì)胞內(nèi)微管形成最早時(shí)刻的高分辨率圖像。研究團(tuán)隊(duì)捕捉到了人體細(xì)胞內(nèi)微管發(fā)生的初始過(guò)程，描述了它的樣子，探索它如何被調(diào)節(jié)。鑒于微管在細(xì)胞生物學(xué)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，這一發(fā)現(xiàn)可能最終導(dǎo)致針對(duì)各種微管相關(guān)疾病的新治療方法。

微管(microtubule)，是細(xì)胞的關(guān)鍵組成部分，但教科書(shū)中描述它們最初形成的所有圖像都是基于酵母細(xì)胞的模型或漫畫(huà)。這就像著名天體“黑洞”，早在1916年就已經(jīng)被命名，但直到2019年，人類(lèi)才獲得了第一張黑洞的“照片”。

微管是由一種稱為γ-微管蛋白環(huán)復(fù)合物(γ-TuRC)的大型蛋白質(zhì)組裝而成的。γ-TuRC就像是一位工程師，根據(jù)施工圖紙將微管蛋白按照特定的順序進(jìn)行排列，這個(gè)過(guò)程被稱為微管成核，就像鋪設(shè)橋梁的基石一樣，只有基石立好，才能添磚加瓦以使橋梁盡可能長(zhǎng)。

通常情況下，微管的管壁是由13條原纖絲集合而成。然而，幾年前，研究人員困惑地發(fā)現(xiàn)，在人類(lèi)γ-TuRC中，有時(shí)候會(huì)出現(xiàn)了第14條原纖絲。此外，微管的高分辨率結(jié)構(gòu)只描繪出γ-TuRC或微管的單獨(dú)結(jié)構(gòu)，而從未一起被描繪出來(lái)。

微管的解聚是一個(gè)動(dòng)態(tài)過(guò)程

為了觀察γ-TuRC在活躍形成微管時(shí)的情況，研究團(tuán)隊(duì)制備了大量的冷凍電鏡樣品，它們被快速凍結(jié)在一層薄冰中，以此保留了所涉及分子的自然形狀，并幫助在接近原子水平上識(shí)別結(jié)構(gòu)的細(xì)微細(xì)節(jié)。隨后，這些電鏡樣品經(jīng)過(guò)冷凍電鏡觀察后生成了大量的高分辨率數(shù)據(jù)，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)復(fù)雜圖像處理來(lái)確定γ-TuRC在形成微管的初始過(guò)程時(shí)的3D結(jié)構(gòu)。

簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，這要求研究團(tuán)隊(duì)必須找到合適的條件，使其能夠在微管成核過(guò)程中對(duì)超過(guò)一百萬(wàn)個(gè)微管進(jìn)行成像，以免它們長(zhǎng)得太長(zhǎng)而模糊γ-TuRC的起始作用。

γ-微管蛋白環(huán)復(fù)合物(γ-TuRC)

分析結(jié)果表明，在微管成核過(guò)程中，人類(lèi)γ-TuRC最初就像是是一個(gè)開(kāi)放的環(huán)，為了閉合這個(gè)環(huán)，需要微管的“第一塊磚”到位。當(dāng)這種情況發(fā)生時(shí)，人類(lèi)γ-TuRC的一個(gè)區(qū)域就像錨一樣，與“第一塊磚”接合，形成完整的“封閉環(huán)”，進(jìn)而作為微管成核的完美模板啟動(dòng)微管的生長(zhǎng)。

值得注意的是，這種變化使得γ-TuRC的14條原纖絲中的一條消失，從而解釋了只需要13條原纖絲的微管管壁結(jié)構(gòu)。這一新發(fā)現(xiàn)的“閂鎖機(jī)制”可視化了微管形成的初始過(guò)程，揭示了生長(zhǎng)中的微管本身可以幫助模板找到正確的形狀。

γ-TuRC與微管蛋白的結(jié)合形成“閂鎖機(jī)制”

微管對(duì)于許多生物學(xué)過(guò)程至關(guān)重要，微管功能障礙最著名的后果是癌癥，這是一類(lèi)以細(xì)胞增殖失控為特征的疾病。此外，當(dāng)微管過(guò)程出現(xiàn)問(wèn)題時(shí)，也會(huì)出現(xiàn)小頭癥等神經(jīng)發(fā)育障礙，以及從呼吸問(wèn)題到心臟病等其他疾病。

事實(shí)上，一些抗癌藥物通過(guò)靶向微管起作用，例如紫杉醇，這類(lèi)藥物可以阻止微管的分解和形成，從而抑制癌細(xì)胞分裂。然而，這類(lèi)藥物不分青紅皂白地破壞癌細(xì)胞和健康細(xì)胞中的微管，因此可能導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用。不僅如此，長(zhǎng)期使用也會(huì)導(dǎo)致癌癥細(xì)胞對(duì)這類(lèi)藥物產(chǎn)生耐藥性。

完全封閉的γ-TuRC是13條原纖絲微管的初始模板

論文通訊作者 Thomas Surrey 教授表示，微管的晶核形成過(guò)程決定了微管在細(xì)胞中的位置以及細(xì)胞中有多少微管，這些研究所觀察到的構(gòu)象變化很可能是由細(xì)胞中尚未發(fā)現(xiàn)的調(diào)節(jié)因子控制的。通過(guò)探究這些調(diào)節(jié)因子如何與γ-TuRC結(jié)合，以及它們?nèi)绾斡绊懗珊诉^(guò)程中的構(gòu)象變化，這將會(huì)促進(jìn)更有針對(duì)性和更有效的癌癥治療方法的發(fā)展，以及針對(duì)更廣泛的微管相關(guān)疾病的新療法。

來(lái)源：生物世界 相關(guān)閱讀：