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Cancer Cell：激活維A酸受體，可重編程衰老反應(yīng)，增強(qiáng)NK細(xì)胞抗腫瘤活性

文章出處：行業(yè)資訊|閱讀量：1104|發(fā)表時(shí)間：2024-03-11

Cancer Cell 期刊發(fā)表了一篇題為：Retinoic acid receptor activation reprograms senescence response and enhances anti-tumor activity of natural killer cells 的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn)，維A酸受體(RAR)激動(dòng)劑阿達(dá)帕林(Adapalene)是前列腺癌(PCa)中一種有效的促衰老化合物，對(duì)RAR的激活引發(fā)了強(qiáng)有力的促衰老反應(yīng)和腫瘤抑制性衰老相關(guān)分泌表型(SASP)。將阿達(dá)帕林(Adapalene)與前列腺癌的標(biāo)準(zhǔn)化療藥物多西他賽(Docetaxel)聯(lián)合使用，可更好地促進(jìn)腫瘤抑制性SASP，更有效地增強(qiáng)自然殺傷(NK)細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤清除，從而提出了一種在免疫冷腫瘤中刺激抗腫瘤免疫反應(yīng)的替代治療策略。>>>商務(wù)洽談，點(diǎn)此處，在線咨詢

帕博西尼(Palbociclib)是一種有效的腫瘤細(xì)胞衰老誘導(dǎo)劑，但其在前列腺癌中的臨床療效有限。在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)利用一個(gè)廣泛的化學(xué)基因組篩選平臺(tái)來(lái)識(shí)別能夠觸發(fā)前列腺癌細(xì)胞衰老的小分子。在不同的候選藥物中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)維A酸受體(RAR)激動(dòng)劑是一類有效的促衰老化合物。

維A酸受體(RAR)屬于核受體亞家族(RARα、RARβ和RARγ)，參與廣泛的多效性作用，包括細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、存活和穩(wěn)態(tài)維持。RAR與維甲酸X受體(RXR)二聚化后，通過與不同靶基因啟動(dòng)子區(qū)域的維甲酸反應(yīng)元件(RARE)結(jié)合，發(fā)揮轉(zhuǎn)錄因子作用。目前，有多種維A酸(Retinoids，RA)通路的激活劑可供選擇，其中最有效的化合物屬于第三代維A酸類化合物，例如阿達(dá)帕林(Adapalene)和貝沙羅汀(Bexarotene) 。第三代維A酸類化合物具有更高的化學(xué)穩(wěn)定性、更低的光不穩(wěn)定性和更高的親脂性，從而更有效地進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。

該研究發(fā)現(xiàn)，維A酸受體(RAR)激動(dòng)劑阿達(dá)帕林(Adapalene)是前列腺癌(PCa)中一種有效的促衰老化合物。對(duì)RAR的激活引發(fā)了強(qiáng)有力的促衰老反應(yīng)和腫瘤抑制性衰老相關(guān)分泌表型(SASP)。

具體來(lái)說，在前列腺癌小鼠模型中，阿達(dá)帕林(Adapalene)和多西他賽(Docetaxel，前列腺癌的標(biāo)準(zhǔn)化療藥物)的聯(lián)合使用，能夠增強(qiáng)多西他賽(Docetaxel，前列腺癌的標(biāo)準(zhǔn)化療藥物)驅(qū)動(dòng)的衰老，將多西他賽治療的衰老相關(guān)分泌表型(SASP)從促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)變?yōu)橐种颇[瘤，比單獨(dú)使用二者中的任何一種都更有效地增強(qiáng)自然殺傷(NK)細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤清除。

二者的聯(lián)合使用提高了人NK細(xì)胞異體輸注治療前列腺癌小鼠模型的效果，這提示了一種在免疫冷腫瘤中刺激抗腫瘤免疫反應(yīng)的替代治療策略，為在前列腺癌患者中將基于異體NK細(xì)胞的免疫療法與促衰老療法結(jié)合奠定了基礎(chǔ)。